肿瘤免疫的概念最早起源于20世纪初，年Paul　Ehrlish提出“异常胚系”(Aberrant　Germs)的概念，认为“异常胚系”即肿瘤细胞，因为有了免疫系统的“不断检查”(Keep　in　Check)，机体才幸免于难。因此，从这个意义上讲，可将肿瘤与移植物等同视之，免疫系统是可以识别肿瘤并对其发生应答的。这引发了人们尝试通过激活免疫系统达到抗肿瘤的目的。目前，肿瘤免疫学包括肿瘤抗原、肿瘤免疫编辑、炎症与肿瘤关系、肿瘤微环境、肿瘤免疫治疗等多个方面的内容，这些内容在一起构成了一个既多样又统一的复杂网络结构。因此，我们有必要利用系统管理的方法来统筹肿瘤免疫知识，从纷繁复杂的网络中阐明免疫系统与肿瘤的相互作用关系，为肿瘤的预防、诊断与治疗提供理论和指导依据。

　　一、肿瘤抗原与免疫编辑

　　肿瘤抗原是细胞在癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质，包括肿瘤特异性抗原(TSA)和肿瘤相关抗原(TAA)。TAA既存在于肿瘤组织和细胞，也存在于正常组织和细胞，只是其在肿瘤细胞的表达量远远超过正常细胞，但仅表现为量的变化而无严格的肿瘤特异性(Prehn　RT，Tra
plant　Rev，)。目前在肿瘤研究中的抗原多为TAA，胚胎性抗原(AFP、CEA)以及分化抗原等均属此类抗原。TAA在肿瘤临床实践中有很重要的作用，其不但可用于肿瘤早期诊断的辅助指标及导向治疗的靶点，而且对疗效的评估、复发转移及预后的判断都有一定的指导意义。

　　过去的十年中，人们把Burnet提出的“免疫监视”理论(Burnet　FM，Prog　Exp　Tumor　Res，)丰富和拓展为免疫编辑(Cancer　Immunoediting)学说。免疫编辑理论(Dunn　et　al,　Nat　Immunol,　)概括了免疫系统在肿瘤的发展过程中呈现三个动力学时相：清除阶段，即传统意义上肿瘤的免疫监视过程;平衡期，即肿瘤未被机体的免疫系统完全清除，处于和免疫系统相持的阶段;而逃逸则是指肿瘤在与机体免疫系统相持的过程中其免疫原性被免疫系统重新塑造，能够跨过平衡期的免疫抑制作用进入临床期。免疫编辑能够较全面的概括机体免疫系统和肿瘤的相互作用，对其过程研究的不断深入，必将对肿瘤的治疗产生一定的指导意义。

　　二、炎症、肿瘤微环境和肿瘤的发生与发展

　　流行病学研究证实，约25%的肿瘤由慢性炎症发展而来，炎症与肿瘤具有相关性(Mantovani，Lancet，)。如慢性炎症性肠炎(IBD)是结直肠癌发生的高危因素、慢性反流性食管炎则是食管癌发生的高危因素。炎症反应能够影响癌变的每一个步骤，从肿瘤的发生、发展直至肿瘤的转移。持续的炎性微环境能够提供大量的活性氧自由基、活性氮自由基和炎症因子等，其引发的级联反应主要通过NF-κB信号通路诱导上皮细胞增殖，增殖的上皮细胞又能分泌趋化因子，从而募集到更多免疫细胞导致该部位的组织氧化损伤，这些基因突变的细胞在炎性微环境中继续失控性增殖，引起细胞基因修复紊乱，最终导致细胞发生癌变。此外，在肿瘤微环境中的炎症细胞有肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、树突状细胞和淋巴细胞等。其中，TAM　被认为是肿瘤细胞侵袭转移的重要参与者(Condeelis　et　al，Cell，)。在肿瘤的发生、发展中，TAM逐渐由M1型转变为M2型，通过分泌炎症因子、VEGF等促进新生血管的形成，从而促进细胞的侵袭和转移。此外，在肿瘤浸润的前沿，炎性细胞能够分泌基质金属蛋白酶从而降解细胞外基质，而这一过程又受到促炎症因子，如IL-1、IL-6、TNF-α的调控(Yu　et　al,　Nat　Rev　Cancer,　)。CD4+T与Th17细胞也通过分泌IL-13和IL-4来促进TAM的极性分化，使TAM从M1型转化为M2型，M2型的巨噬细胞通过分泌VEGF促进肿瘤的转移(DeNardo　et　al，Cancer　Cell，)。此外，肿瘤微环境中的髓样来源的抑制细胞(MDSC)通过分泌TGF-β、IL-10和表皮调节素能促进循环肿瘤细胞的存活，为其在远端器官形成转移灶奠定基础(Gabrilovich　et　al，Nat　Rev　Immunol，)。因此，炎症、肿瘤微环境与肿瘤的发生、发展与转移密不可分。目前，通过降低炎症反应来治疗肿瘤的思路主要有以下几种：抑制与炎症因子分泌有关的转录因子的表达，如STAT3;在肿瘤患者进行放化疗后进行消炎治疗，抑制微环境中炎症因子的表达;体内删除某些促进肿瘤发生发展的免疫细胞，如M2型TAM、Treg等。已有的研究表明，COX2抑制剂、阿司匹林和地塞米松等类固醇药物能有效的预防结直肠癌的发生(Gupta　et　al，Nat　Rev　Cancer，)。此外，IL-6、IL-1等促炎症因子抑制剂联合化疗能够有效地抑制多发性骨髓瘤(Lust　et　al，Mayo　Clin　Proc，)。

　　三、肿瘤免疫治疗

　　肿瘤免疫治疗是通过调动宿主免疫系统的抗肿瘤免疫应答能力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。免疫治疗对于晚期实体瘤疗效有限，故常将其作为一种辅助疗法与手术、化疗、放疗等常规方法联合应用，可提高肿瘤综合治疗的效果。肿瘤免疫治疗分为主动免疫治疗和被动免疫治疗两种。过继性细胞免疫治疗属于被动免疫治疗，其经历了淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)联合IL-2、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)联合IL-2、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)等阶段。目前，有学者提出分子靶向联合过继性细胞治疗的方法，如利用西妥昔单抗刺激肿瘤细胞表面NK细胞受体NKG2DL的表达，再让其与CIK共同孵育，使得CIK分泌IFN-γ的水平升高了3-10倍，从而增强了CIK的ADCC效应(Rosenberg　et　al，Nat　Rev　Cancer，)。除了调节NK细胞受体外，体外培养永久NK细胞的过继免疫治疗也是近年来的研究热点。目前的研究中，已有多种NK细胞建系，包括　NKL、YT、NK-92等，其中NK-92是唯一进入临床研究的(Suck　G，Semin　Cancer　Biol，)。

　　免疫系统的功能由极其复杂精确的调节网络所控制，其中任何一个环节发生异常都会使正常免疫调节失去平衡而影响免疫功能的发挥。免疫功能影响肿瘤的生长，反之，肿瘤的生长也影响宿主的免疫状态。虽然我们已经对肿瘤与免疫系统的相互作用关系有了比较深入的了解，然而真正将这些结果运用于肿瘤的预防和治疗还需要更加系统化、规范化的研究。(中心实验室　马洁)