【摘要】目的:评价进展期胃癌术前动脉灌注化疗的临床效果。方法: 对72例进展期胃癌患者进行术前动脉介入灌注， 采用Seldinger技术，根据癌灶部位选择性动脉插管。方案为: 5FU750mg/m2 ,MMC10 mg/m2 ，DDP60mg/m2。化疗后7～10天手术，对术后胃标本进行组织病理学检查，同时观察术后生存率。结果: ①不影响手术的进一步进行; ②化疗对癌组织影响Grade 分级，Grade 0 (无效) 3 例，Grade 1 (轻度有效) 5 例，Grade 2 (颇有效) 40 例，Grade 3 (显效) 24 例;③对癌周淋巴结和转移有效。结论:术前动脉灌注化疗是一种有效的切实可行的治疗手段。

　　【关键词】胃癌　介入灌注 术前

　　胃癌是威胁我国人民生命健康最严重的恶性肿瘤之一，死亡率居恶性肿瘤之首位。但早期胃癌诊治的5年、10年生存率分别可达到95%和90%。关键是正确选择合理的检查方法，以提高早期胃癌检出率。常见的症状有:易饱感、腹胀、咽下困难和上腹部不适，或有严重的上腹部钻痛。可因幽门梗阻或全胃累及而出现呕吐，癌肿破溃可引起呕血和黑便，病程长者可出现乏力、食欲不振、消瘦、贫血、水肿发热、皮肤干燥和毛发脱FAM(52Fu落等临床表现。常见的检查:胃镜检查,胃肠钡餐X线检查,超声内镜,胃CT,口服超声显影剂经腹壁B超检查。胃癌的病因迄今尚未完全阐明。通过对胃癌发病的地理分布以及与移民关系的研究，一般认为外界环境和饮食因素与胃癌的发生关系最为密切，人体还有某些利于胃癌发生的条件，也是不容忽视的。我们近年来对72例胃癌患者行术前介入治疗，以期提高其手术治疗效果，现将资料分析如下：

　　1 　资料与方法

　　1. 1 　临床资料　72例进展期胃癌患者，其中男性50例，女性22例，平均年龄59 岁，术前均行CT、钡餐透视和胃镜检查，其中胃体部16例，胃窦部37例，胃底门部19例。经病理检查证实，其中高、中分化腺癌10例，低、未分化癌44例,黏液与印戒细胞癌18例，TNM分期，II 期9例，IIIa 期24例，IIIb 期39例。

　　1. 2 　介入方法

　　动脉灌注化疗(intra-arterial chemotherapy , IAC或tra
catheterarterial infusion , TAI) 经股动脉穿刺送入导管，依据病变的不同部位分别选择至胃左动脉(贲门、胃体小弯侧) ， 胃右动脉(胃体小弯侧、胃窦)，胃网膜右动脉(胃窦) ，经动脉注入化疗药物。化疗方案多采用FCM(52Fu + CDDP + MMC) 、 + ADM+ MMC) 、FAMTX(52Fu + ADM+ MTX) 或EAP(Vp16 +ADM+DDP) ,近来也有用EADM、THP、羟基喜树碱等。胃动脉栓塞术(gastric arterial embolization , GAE) 一般先行动脉化疗，然后将栓塞剂(多为超液化碘油) 同化疗药物混合均匀在电视监视下缓慢经动脉注入。 我们首选的化疗药物为：(5 - Fu 0. 5～1. 0g， 顺铂40～60mg ，丝裂霉素6～16mg) 。栓塞剂为：超液化碘油，明胶海绵。介入治疗术后7～12 天内行手术切除。术后行病理组织学检查,并与术前进行对照研究。选择动脉见表1.

　　表1 胃癌术前介入的动脉(A)选择

　　病变部位 A主干 主选A 次选A

　　胃体贲门部 腹腔A 胃左A 脾A 胃短A

　　小弯侧 腹腔A 胃右A 肝总A

　　胃窦、幽门部 腹腔A 肝总A 胃十二肠A 胃右A

　　2 　结果

　　2. 1 　动脉造影结果　58例患者造影发现明显的肿瘤染色，其中55例可见明显异常增粗的供血动脉，增生的肿瘤血管,肿瘤区染色浓集，可伴有血管湖的形成，11例轻度染色，3例患者未见明显染色征象，仅表现为血管僵硬、中断、狭窄和闭塞等侵犯改变。

　　图 1 胃癌的动脉灌注及栓塞治疗

　　2. 2 　手术中所见　手术中见部分病例(67/ 72) 出现肿瘤及其周围组织水肿、疏松，胃壁增厚，部分累及大小网膜及十二指肠浆膜和胰腺包膜，系膜间隙剥离顺畅。

　　2. 3 　病理组织学检查　根据胃癌处理规约的药物和放射治疗组织学效果判断标准，将化疗对癌组织形态的影响分为4 级，本组Grade 0 (无效) 3例，Grade 1 (轻度有效) 5 例，Grade 2 (颇有效) 40例，Grade 3 (显效)24 例。病理组织改变具体表现为癌细胞数量减少，明显变性，胞浆增多，核染色变淡，核固缩、破裂至坏死。间质反应明显，纤维组织增生;19/ 72 例出现程度不等的淋巴结转移灶坏死，浆膜外和腹腔癌结节、部分脉管内的癌栓亦伴有明显坏死，代之以透明嗜酸性凝固坏死灶,纤维组织增生明显。

　　2.4 疗效评价标准

　　包括肿瘤病灶的改变、危及生命的临床症状的改善、肿瘤相关性抗原实验室检查、病理组织学、副反应、中失(CR) 、部分反应(PR，缩小率大于或等于50 %) 、稳定(SD位生存期、生存率的统计学分析和健康相关生命质量分析。

　　2. 4 .1肿瘤病灶的改变

　　进展期胃癌介入治疗的评价不仅要反应患者生存时间的改变，对于不可根治切除胃癌的介入治疗后病灶缩小，再次外科切除者就必须要求肿瘤病灶改变的评价。同时对于介入治疗重复治疗时间方案的设定也有重要的意义。肿瘤病灶的治疗改变包括肿瘤大小、内部结构、局部淋巴结和其它部位的转移灶的改变四个方面。肿瘤大小的改变采用Muller 标准即完全消, 缩小不足50 %) 、进展(PD ,增大25 %以上或出现新病灶) 4 种标准。可以通过胃镜、消化道造影、CT检查来判断。但是由于胃为空腔器官，故应当强调通过螺旋CT观察胃壁厚度、肿瘤边界的清晰度、胃浆膜层脂肪线等的表现。内部结构的改变通过有无坏死、有无碘油沉积、残存病灶螺旋CT动脉期增强表现来判定疗效。胃癌除肿块型外，还有溃疡型、浸润型、混合型，单纯以肿块大小的改变来判定疗效是片面的，肿瘤内部结构的改变对其它类型的胃癌疗效判定有重要意义。同时超声内镜的发展也为我们提供了观察胃癌内部结构改变的新的手段。还有局部淋巴结及其它部位转移灶的改变。

　　2. 4 .2 危及生命的临床症状的改善进展期胃癌伴有的消化道出血经动脉栓塞后可有明显的改善。

　　2. 4 .3 肿瘤相关性抗原实验室检查

　　患者介入治疗前及介入治疗后应当监测CEA、CA125及CA19 - 9等肿瘤相关性抗原。尤其是CEA 是胃癌独立性预后因素，对于病灶是否得以控制以及再次介入治疗时机的选择均有重要意义。

　　2. 4 .4病理组织学改变

　　其判定疗效的标准可参考胃癌规约(修定第11版) ：

　　O 级： (无效) 癌前缘细胞无变性、坏死。

　　Ⅰ级： (轻度有效) 1/ 3～2/ 3 癌细胞变性、坏死。

　　Ⅱ级：(中度有效) 2/ 3 以上癌细胞变性、坏死。

　　Ⅲ级： (显效) 全部癌细胞坏死消失，以肉芽或纤维组织代替[7 ]。

　　另外，在大体标本上还可以观察肿瘤病灶周围纤维化的程度、浸润粘连程度有无减轻。

　　2. 4 .5 副反应的判定

　　应参照WHO 毒性反应分级标准，进展期胃癌介入治疗的副反应主要有化学性/栓塞性胃炎甚至胃穿孔导致的腹膜炎、栓塞后综合征(包括腹痛、呕血、黑便、腹水大量增多) 、骨髓抑制等。

　　2. 4 .6 中位生存期、生存率及预后因素的统计学分析可以采用单变量的生存率分析，也可采用比例风险模型- COX回归等多变量的统计方法。

　　2. 4 .7 健康相关生命质量(Health2Related Quality of Life) 分析随着临床医学的发展，生物医学模式已向生物- 心理-社会医学模式转变，仅以生存时间来作为疗效的判定的指标存在很大的局限性，现已越来越多地采用健康相关生命质量作为评价疗效的指标。介入治疗固有的微创性使其在此方面的判定中是有优势的。健康相关生命质量，国际上多采用Rotterdam症状检查表(Rotterdam Symptom Checklist) 及EORTCQLQ- C30 问卷等。

　　3 　讨论

　　3.1 动脉介入化疗的意义 进展期胃癌患者采用局部动脉介入化疗，可提高肿瘤部位的药物浓度，增强对肿瘤细胞的杀伤作用，缩小病灶，提高手术切除率，防止术中医源性扩散，降低化疗的毒副反应，提高化疗疗效。对已存在的微小转移灶和亚临床病灶能得到较早的控制，以减少手术的复发和转移。 同时通过对切除后标本的病理检查，有助于了解肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，有利于术后化疗药物的选择。

　　3.2 　术前动脉化疗对患者手术的影响　目前较多临床医生对于肿瘤术前化疗持有一定的疑虑，认为术前动脉化疗可能会影响手术时间和术后恢复，延误根治时机,增加术后并发症。然而实践证明术前大剂量的区域化疗，在短期内会导致轻度胃肠道反应，但稍加处理即可恢复。本组72例仅2例有持续一周的纳差、恶心及1 例白细胞下降，对术前营养状况的改变并不显著。肝肾功能损害亦属可逆性变化，并不影响手术。需要引起重视的是骨髓抑制作用，贫血和白细胞下降可能会影响术后恢复和抗感染能力。因此，在术前化疗后连续观察血像并适当给予粒细胞集落刺激因子是必须的。另外在手术中发现术前动脉化疗后肿瘤区域组织水肿疏松、血管增粗等现象，可能与大剂量药物所导致的局部无菌性炎症作用有关。但这些改变并不影响术后胃肠功能的恢复和并发症的发生,所有病例均未出现吻合口漏、梗阻、出血等并发症。虽然动脉化疗后7～10 天内化疗药物的作用尚未消失，但已不会对手术造成影响，在这段时间内进行手术是安全可行的。因此，术前辅助灌注化疗，不会对患者的一般情况造成很大影响，也不会增加术后并发症的发生率，亦不会延缓患者的术后恢复。

　　3. 3　术前化疗的组织病理学疗效　术前动脉灌注化疗可有效抑制肿瘤，提高手术治疗效果，并预防术后复发和转移。通常选择性动脉灌注比等量静脉滴注提高局部浓度6倍而发挥疗效，结合我们的实践，本组患者术前动脉灌注化疗，均引起组织凝固坏死，肿瘤细胞核的变性，炎症细胞浸润，纤维组织增生等反应，从而使病情缓解。其中68 例患者的组织学改变Grade 分级显示有效，仅4例显示无效。另外部分化疗药物经肿瘤组织后同样可作用于胃周淋巴结和腹膜，也可经门静脉代谢后进入肝脏，对转移灶亦有一定的效果。已有研究表明，动脉灌注化疗能早期治疗术前已存在的微小转移灶;在肿瘤各级血管、淋巴管未被手术破坏以前，给药更容易达到肿瘤区域,提高局部浓度，发挥杀伤作用，并控制医源性转移;并能缩小原发灶,降低临床分期，使一些原本不能切除者变为可以手术切除。所以术前动脉灌注化疗使药物可在肿瘤血管未被破坏之前，直接地、大剂量地达到肿瘤区域，引起病理改变，从而降低分期，提高疗效，预防转移。因此，术前动脉灌注化疗是一种有效的、切实可行的治疗手段，有利于手术治疗的进一步进行，为手术治疗创造条件，有效提高治疗的效果。

　　3.4 术前介入与手术时机的选择

　　介入化疗的机理是：(1)诱导癌细胞凋亡，(2)控制癌细胞增殖，(3)促进肿瘤病理性坏死。其抑制细胞增殖是暂时的，48小时细胞增殖指数下降，7～10天后出现反跳现象，又进入增殖期。 这种现象是符合肿瘤增殖动力学原理的。故本组均选择介入化疗后7天左右手术，原因有三点：(1)符合肿瘤细胞增殖动力学原理，(2)化疗药物的毒副反应在一周内往往可缓解，(3)本组间隔时间过短的病例，术中均发现胃壁周围组织水肿。

　　国内的同道在介入治疗进展期胃癌这一领域已取得了一些成绩，但是临床科研多为回顾性的治疗总结，科学价值较低， 缺乏较大规模的随机、对照、双盲临床试验， 介入医学也必须符合循证医学的要求，其科研结论才具有更高的科学性。综上，介入治疗进展期胃癌有其确切的疗效， 所以在进展期胃癌的治疗过程中，必须更新观念，必须认识到介入治疗在这一领域的重要性，尤其是术前术后的全身静脉化疗在相当多的病例中是完全可以被介入治疗所取代的，同时有相当多的不能外科切除的胃癌患者经过介入治疗后长期“带瘤生存”，明显提高了生存质量。但是治疗的方法还缺乏规范性，也还有许多问题需要进一步的研究。相信经过介入医师的进一步努力，我们在治疗进展期胃癌的过程中一定会取得更大的进步。

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