p53基因是存在于人体17号染色体上，控制细胞周期和功能的抑癌基因。化学刺激、放射刺激和病毒等都可以导致p53基因的损伤。为研究口腔癌的分子机制，部分学者调查了此亚群中p53基因的表达。Atula等发现，51.5的年轻口腔癌患者伴随有p53基因的变异，其变异程度与口腔癌的体积大小呈正相关。虽然这组患者中有81的人过度表达p53基因，但是在p53基因的5～9编码序列却没有发生变异。这就提示对于没有明显风险因子接触史的年轻人，其发病的分子机制有别于典型的口腔癌患者。

　　Brennan等发现，吸烟者中有53%的人伴随p53基因的变异，而非吸烟者中仅有17。在舌癌患者中，非烟、酒摄入者的p53基因变异率低于烟、酒摄入者。以上研究说明了烟、酒的接触可导致人p53基因的变异，但对于缺少风险因子接触史的口腔癌患者而言，可能存在着其他的分子机制。除了抑癌基因的变异之外，基因的易感性和耐受性也可能在口腔癌的进展中发挥作用。Kit-aDO在4一硝基喹林一I一氧化物诱导的大鼠舌癌模型上检测了控制舌鳞癌易感性和耐受性的宿主基因，发现舌癌的发展过程是在宿主基因的控制下完成的。他们在通过比较2个品系的大鼠对舌癌易感性的过程中发现，其中一种具有基因易感性，而另一种具有耐受性。目前，口腔癌的基因控制理论还有待进一步论证，基因变异和基因控制理论是未来口腔癌分子病因学研究的重点。